De vacunas, ARN y ciencia ficción (II)

Para entender cómo funcionan estas vacunas revolucionarias, conviene repasar cómo se gestiona la información genética en nuestro organismo.

Grosso modo, las instrucciones para que funcionen nuestras células se guardan en los cromosomas del núcleo, en forma de ADN. No obstante, esta molécula no va a dar las órdenes directamente, sino que se vale de un intermediario. Podríamos comparar el ADN con unos tomos de valor incalculable, guardados a cal y canto en una biblioteca. No los podemos sacar de ella, pero los bibliotecarios nos permiten hacer fotocopias de lo que nos interese y llevárnoslas.

Esas «fotocopias» corresponden a otra molécula: el ARN. Concretamente, el ARN mensajero (ARNm). Él sí que podrá salir del núcleo e ir a las fábricas celulares, los ribosomas (formados por otro tipo de ARN, dicho sea de paso), y allí entregar las instrucciones para que fabriquen proteínas. Estas son las auténticas herramientas de la célula, las que la hacen funcionar.

Por tanto, el ARNm es la clave. ¿Y si suministramos a la célula ARNm con instrucciones para que haga lo que nosotros queramos?

La idea de usar el ARN como herramienta no es nueva. A los aficionados a la ciencia ficción les sonará uno de los autores más queridos del género, Larry Niven. El creador de la serie de Mundo Anillo también nos ha deleitado con muchas otras novelas y relatos. Para el tema que nos ocupa, el ARN, cabe destacar Un mundo fuera del tiempo (A World Out of Time, 1976).

No vamos a desvelar aquí el argumento de la novela; les animamos a ustedes a que la lean. Lo que nos interesa es que Niven propone que en el futuro, la memoria se puede almacenar en el ARN. O dicho de otro modo, el ARN es capaz de convertirse en una especie de almacén de información… disponible para cualquiera. Por tanto, podemos extraer ARN de unos individuos y dárselo a otros, bien en forma de pastillas o inyectándolo. Así podríamos transferir recuerdos de un sujeto a otro, aprender idiomas, nuevos oficios, etc.

Claro, la realidad es más prosaica y el ARN no da tanto de sí. Una pena, porque un adiestramiento a base de tomar pastillas o inyecciones parece bastante descansado. 🙂 Sin embargo, sí que podemos suministrar ARNm a las células para que hagan cosas que nos interesen, como fabricar la proteína S del coronavirus. La proteína S es una molécula inofensiva, pero activará nuestro sistema inmunitario para que fabrique anticuerpos que reconozcan al virus cuando llegue, se creen linfocitos con memoria… O sea, hará lo mismo que una vacuna clásica, pero sin necesidad de meternos en el cuerpo virus atenuados, como indicamos en la entrada anterior.

Tanto la vacuna de Pfizer-BioNTech como la de Moderna contra la covid-19 usan ARNm. Claro, tienen sus pegas; al fin y al cabo son vacunas muy novedosas. Lo que resulta maravilloso es que hayan podido desarrollarse en tan poco tiempo, pero cuando la necesidad apremia, pues… En fin, necesitan conservarse a muy baja temperatura, puede que sea necesaria una tercera dosis de recuerdo, y otros inconvenientes. Sin embargo, están abriendo camino para las vacunas de la siguiente generación. Incontables vidas podrán ser salvadas, y eso es lo que importa.

Pero inyectar ARNm no es el único modo de obligar a nuestras células a fabricar proteínas inofensivas de virus para poner en marcha al sistema inmunitario. Hemos de hablar de los vectores de genes, y también los problemas que están dando, quizá magnificados por la prensa, pero que haberlos, haylos. Nos ocuparemos de ellos en la próxima (y última) entrada de esta serie.

De vacunas, ARN y ciencia ficción (I)

 

Como vimos en anteriores entradas, las vacunas son la forma más segura de adquirir inmunidad de rebaño frente a las enfermedades víricas. Combinadas con medidas de higiene y sentido común, son el arma más poderosa para defendernos del dichoso coronavirus. Ya estamos empezando a notar sus efectos; por ejemplo, en la caída de la mortandad en las residencias de ancianos. Claro, siempre habrá algún riesgo, y es difícil que la efectividad sea del 100 %, pero es lo mejor que tenemos. Y si alguien piensa que las vacunas son algo diabólico, ya habrá comprobado lo que significa vivir en un mundo en el que falta UNA vacuna.

Fuente pixabay.com

La investigación sobre las vacunas ha progresado de manera increíble en los últimos años. Como siempre, una catástrofe como la de la covid-19 es el estímulo necesario para que los gobiernos inviertan en Ciencia. Los últimos avances superan los sueños de los autores de ciencia ficción. Las nuevas generaciones de vacunas son un magnífico ejemplo de hasta dónde puede llegar el ingenio humano. Pero antes de echarles un vistazo, no estará mal saber lo que ocurre en nuestro cuerpo cuando nos vacunan. Y no, no es que nos metan un microchip para que Bill Gates, la CIA y los kzinti controlen nuestras mentes. 🙂 En cambio, es mucho más interesante.

Revisemos cómo funcionan nuestras defensas. Es difícil explicarlo mejor que en aquella mítica serie de Érase una vez el cuerpo humano, pero lo intentaremos. 🙂

Cualquier cosa que haga reaccionar a nuestro sistema inmunitario se denomina antígeno. Por ejemplo, algunas moléculas de los virus. Supongamos que unos cuantos virus se nos cuelan dentro del cuerpo. ¿Qué ocurre a continuación?

Fuente: pixabay.com

Todo empieza con las CPA, las células presentadoras de antígenos (ACP, en inglés). Las CPA se comen cualquier antígeno que encuentran, lo procesan y se lo entregan, poco menos que envuelto en un lacito rosa, a otras células: los linfocitos T auxiliares. Estos estudian el regalo, se lo piensan y a continuación provocarán diversas respuestas inmunitarias.

AnticuerpoFuente: es.wikipedia.com

Por un lado, harán que otras células, los linfocitos B, produzcan anticuerpos. Los anticuerpos son unas moléculas, las inmunoglobulinas, que reconocerán específicamente a esos antígenos y se unirán a ellos como lapas. O mejor dicho, con la precisión de una llave y una cerradura. Cada anticuerpo reconocerá a su antígeno, y sólo a él. En el caso del virus, los anticuerpos bloquearán sus puntos de unión a las células y, además, lo marcarán como con un letrero para que otras células lo liquiden sin piedad.

Los linfocitos T auxiliares no se quedan ahí. También activarán a los linfocitos T citotóxicos, también llamados asesinos. Estos identificarán a las pobres células que ya hayan sido infectadas por los virus y las destruirán. Lo sentimos, chicas, pero os sacrificamos para salvar al resto. Se os honrará y recordará, pero sayonara, baby.

Luego llegarán otras células, los macrófagos, unos auténticos basureros, y se comerán los restos: virus con anticuerpos, células difuntas, etc.

Además, hay linfocitos B y T con una memoria de elefante, que pueden recordar los antígenos del virus durante mucho tiempo: meses, años, toda una vida… La próxima vez que llegue el virus, entrarán en acción.

Pero hay un problema: ¿y si el virus es más rápido que el sistema inmunitario? Puede enfermarnos, matarnos o dejarnos con graves secuelas antes de que se haya desarrollado la respuesta inmune. Para evitarlo se inventaron las vacunas.

Fuente: pixabay.com

Las vacunas son preventivas. Ponen en alerta nuestras defensas para que, cuando nos ataque el bicho, se encuentre con que lo están esperando, alerta y armadas hasta los dientes. Básicamente, las vacunas proporcionan al organismo antígenos del virus. Por supuesto, dichos antígenos han de ser inofensivos (virus atenuados, partes de ellos…). Así, las CPA no sufrirán daño, habrá tiempo de formar anticuerpos y, sobre todo, de crear linfocitos con memoria. No dejarán que el virus se multiplique a lo bestia en nuestro cuerpo.

Las vacunas clásicas utilizan virus atenuados o inactivados para tal menester. Son las más simples y bastante fiables, pero requieren producir un montón enorme de virus pochos para suministrárselos a la población, obviamente. Un ejemplo contra la Covid-19 es el de las vacunas de Sinopharm.

Esto es lo tradicional. Sin embargo, la Ciencia progresa, y nos permite hacer cosas impensables décadas atrás. Por ejemplo, las vacunas podrían llevar, en vez de virus atenuados, sólo las proteínas que provocan la respuesta inmune, o bien semivirus que imitan la estructura de los virus, pero sin material genético. Desgraciadamente son caras y difíciles de fabricar, por el momento.

Fuente: pixabay.com

No obstante, hay otra posibilidad. En vez de inyectarnos esos virus atenuados, ¿qué tal si logramos que nuestro propio cuerpo fabrique los antígenos del virus para activar la respuesta inmune? Para ello tenemos que enseñar a nuestras células a que produzcan pedacitos (inofensivos) del virus. Y es complicado porque, de por sí, las células no suelen hacer esas cosas.

Hay dos principales estrategias para lograrlo, y ambas parecen de ciencia ficción, pero funcionan. No obstante, una de ellas ocasionalmente provoca efectos secundarios y causa alarma social. Lo veremos en la segunda parte de la entrada. Y hablaremos algo de ciencia ficción, claro. 🙂

De patógenos, virus, pandemias y disparates (y VI)

Ahora, a finales de agosto, quizás haya pasado desapercibida una noticia realmente importante, perdida entre los repuntes de la pandemia, la violencia racial en Estados Unidos o la movida de Messi y el Barça. Nos referimos a la erradicación de la polio en África.

La poliomielitis o parálisis infantil es una enfermedad cruel, que puede matar o dejar terribles secuelas. Hoy ha sido erradicada de la mayor parte de países. ¿Saben cómo? Gracias a las vacunas. Ya vimos en entradas anteriores que las vacunas figuran entre las herramientas más potentes para controlar e incluso eliminar enfermedades terribles. Millones de personas se han salvado gracias a ellas.

Fuente: rebuscando por Facebook

Entonces, ¿por qué hay gente que se niega a vacunarse, o impide que sus hijos se vacunen, arriesgándo su vida y la del prójimo?

Los movimientos antivacunas vienen de lejos… (Fuente: Escuela Andaluza de Salud Pública)

El rechazo a las vacunas es antiguo. De hecho, los movimientos antivacunas surgieron prácticamente al mismo tiempo que ellas. Hoy, gracias a que las redes sociales permiten que cualquier despropósito se difunda ampliamente, los antivacunas abundan. De hecho, este resurgir actual se apoya principalmente en un artículo publicado en 1998 por el dr. A. Wakefield y 12 coautores en la prestigiosa revista médica británica The Lancet.

Para formarse un criterio, es bueno consultar los documentos originales. El de Wakefield et al. (1998) aún puede verse en la web de la revista… con la palabra «RETRACTED» sobreimpresa una y otra vez. Ahí también puede descargarse en formato PDF; sólo ocupa 5 páginas. Conviene leerlo (aunque las grandes letras rojas de «RETRACTED» estorban un poco), pues pocos textos han causado tanto daño.

En pocas palabras, Wakefield et al. sugerían la existencia de un vínculo entre la vacuna triple vírica SPR y el comienzo del autismo. Muchos médicos y científicos pronto se dieron cuenta de que había algo raro en aquel artículo, tal como ahora veremos. Por desgracia, el daño ya estaba hecho. El artículo fue como maná del cielo para los antivacunas. En ciertos lugares bajó el número de vacunaciones. O sea, se puso en peligro la inmunidad de rebaño. Enfermedades más o menos controladas como el sarampión, la tosferina y la difteria resurgieron. Hubo una explosión de casos de sarampión en el mundo, uno de los virus más contagiosos.

Fuente: ar.pinterest.com

Los medios de comunicación tampoco ayudaron a frenar el disparate. Wakefield dio conferencias, era popular… Se empezó a hablar de «dos bandos» y «controversia», pero en realidad, el artículo de Wakefield et al. no era trigo limpio. De hecho, más de uno se preguntó como era posible que una revista seria como The Lancet lo hubiera publicado.

Fuente: Cuánto cabrón (disculpen, pero el sitio web se llama así…) 🙂

Analizándolo fríamente, para cualquier científico ese trabajo era una chapuza. Parece lógico que para llegar a una conclusión tan importante como relacionar una vacuna y el autismo se estudiaran muchos casos, ¿no? Pues lean el artículo y verán cuántos historiales clínicos de niños analizaron: doce . En serio: sólo 12.

Además, en el estudio no había grupo de control, ni doble ciego, ni nada de lo que se estila en estos casos. Los autores se limitaron a rebuscar hasta dar con 12 niños que casualmente tuvieran autismo y hubieran sido vacunados. Eso recibe un nombre: sesgo de selección. Ya comentamos el problema de las correlaciones espurias o forzadas en dos entradas. Además,  buena parte del estudio se basaba en una cronología breve entre la vacunación y la aparición de síntomas, que dependía de la memoria de los padres.

Fuente: Pandacurioso

Lo bueno de la Ciencia es que los estudios pueden ser reproducidos, para comprobar su veracidad. Así, en Finlandia, el análisis de dos millones de historiales de niños no encontró evidencia de que la triple vírica causara autismo. Hubo más estudios, y siguió sin aparecer esa relación entre triple vírica y autismo. Daba la impresión de que Wakefield et al. se habían limitado a escarbar hasta dar con casos en que, por casualidad, coincidieran autismo y vacuna.

Y había más cosas extrañas en el artículo, que empezaba a oler muy mal. En 2004 se descubrió que Wakefield había estado en nómina de un abogado que planteaba presentar una demanda contra la triple vírica. ¿Casualidad? Y casi la mitad de los niños del estudio habían llegado a Wakefield a través del abogado. Por si faltaba algo, justo antes de publicarlo se había presentado una patente de otra vacuna para competir con la triple vírica. El artículo, además de chapucero, hedía a conflicto de intereses.

Poco después, 10 de los coautores pidieron que se retirara su nombre del artículo. Me los imagino silbando disimuladamente y susurrando: «A mí no me miren, ¿eh? Tan sólo pasaba por aquí…». 🙂

Qué remedio, The Lancet retiró el artículo en 2010 (aunque, como ven, sigue ahí para poder ser leído, con el cartel de «REJECTED»), y Wakefield se quedó sin licencia para ejercer medicina en el Reino Unido. Pero el tema no acabó ahí. En 2011 apareció la prueba definitiva: el artículo, además de la chapuza y el conflicto de intereses, era un fraude.

El periodista Brian Deer pudo entrevistar a los padres de los niños del estudio y ver los historiales médicos. Ninguno de ellos estaba libre de informes erróneos o alteraciones. Una  importante revista médica, el British Medical Journal, publicó la investigación de Deer después de pasarla por una revisión por pares (los científicos sabemos la importancia que esto tiene). Puede leerse el artículo de Deer aquí. En resumen, el caso fue calificado de fraude elaborado, perpetrado por Wakefield. Probablemente es el montaje médico más dañino de los últimos 100 años.

Fuente: utero.pe

¿Cómo reaccionaron los antivacunas ante evidencias de fraude tan claras? Por supuesto, al modo conspiranoico: negándolas. Wakefield, por supuesto, era un mártir atacado injustamente por oscuros intereses de la Medicina oficial, etc. Nada nuevo bajo el sol. 😦

En fin, esa es la triste realidad a la que nos enfrentamos. Pese a todas las evidencias, los antivacunas siguen erre que erre poniéndose en peligro tanto ellos como a sus hijos como al resto de la sociedad, y sin argumentos válidos. Como mucho, suelen recurrir a frases lapidarias o imágenes que pretenden ser impactantes:

Fuente: Cabroworld

Dejando aparte que muchas vacunas se aplican conjuntamente en una dosis, y que bastantes se administran por vía oral, lo de poner una foto impactante para intentar convencer no vale. Más que nada, porque la alternativa a la vacunación infantil muy bien podría ser esta:

Fuente: Pandacurioso

Bien, amigo lector, con permiso del coronavirus y del virus del Nilo, y si los profesores sobrevivimos al inicio del curso, nos veremos en la próxima entrada. 😉

De patógenos, virus, pandemias y disparates (IV)

Es difícil matar a los virus; más que nada, porque no están vivos. Como vimos, básicamente son nucleoproteínas con capacidad de infectar y usarnos como máquinas para fabricarlos en serie y dispersarlos. ¿Cómo se puede luchar contra algo semejante? Para ello se requiere conocer cómo funcionan los virus y cómo lo hacen sus víctimas (en este caso, nosotros). Y para ello, nuestra herramienta más poderosa es la ciencia, combinada con el buen sentido. No hay otra.

Salvo que se indique otra cosa, las imágenes de esta entrada son descargas gratuitas de pixabay.com

La primera estrategia defensiva es la más obvia: «soldado que huye, vale para otra guerra». 🙂 No habrá infección si evitamos entrar en contacto con el virus. Hace siglos que nuestros antepasados se dieron cuenta, y de ahí surgieron las cuarentenas. Son molestas, coartan nuestras libertades, evitan que veamos a nuestros seres queridos e incluso los confortemos en sus últimos momentos, fastidian la economía de los países… Pero la alternativa es peor. Una cuarentena puede evitar que colapsen los servicios sanitarios, que nuestros mayores mueran en masa… Y, sobre todo, nos permite ganar tiempo para buscar armas eficaces contra el enemigo. En fin, amigo lector, qué te voy a contar; en este 2020 lo habrás vivido en carne propia.

La lucha contra los vectores también es una buena idea. Un vector es cualquier organismo (mosquitos, garrapatas…) que transmite agentes patógenos. Por desgracia, hay virus que no necesitan a esos vectores para conquistar el mundo. Somos nosotros, esparciendo mocos y saliva a diestro y siniestro, los que dispersamos a los virus del resfriado, gripe, covid…

Las medidas de higiene también son de gran ayuda para prevenir estas y otras enfermedades. Llevar mascarilla, lavarse las manos, mantener la distancia de seguridad… Un engorro, sin duda, pero todo lo que implique ponérselo difícil al virus para que llegue hasta nosotros es de agradecer.

Claro, cuarentenas e higiene previenen las infecciones, pero no te curan si el virus te ataca. ¿Existen medicamentos o sustancias que nos permitan combatir a los virus? Pues sí, las hay que ayudan, pero no en todos los casos.

De lo que debemos olvidarnos es de los antibióticos. Básicamente sirven para liquidar bacterias, pero los virus son otra cosa muy distinta. Cuando pillas, por ejemplo, un resfriado (enfermedad vírica), un antibiótico resulta inútil (salvo que al mismo tiempo tengas una infección bacteriana en el tracto respiratorio). Peor aún, el abuso de antibióticos acabará por seleccionar superbacterias resistentes. Pero esa es otra historia…

Por supuesto, hay medicamentos que pueden aliviar los síntomas, e incluso pueden reparar de algún modo los daños que los virus nos causan en el organismo, mas no en todos los casos. Ciertos virus son demasiado agresivos.

Pero aunque los virus no se puedan matar, ¿acaso no hay sustancias que los desactiven, que bloqueen sus mecanismos de acción? Hemos oído hablar de cosas como los antirretrovirales. ¿Por qué no usarlos?

Pues porque los virus son muy diversos. Ya vimos en otra entrada cuán diferente es, por ejemplo, un coronavirus, cuyo material genético es ARN mensajero, de un retrovirus, que encaja sus genes en nuestros cromosomas, o de un adenovirus, con ADN de doble cadena… Y a la hora de intentar combatirlos, los virus con ARNm, como los de la gripe o los coronavirus, son especialmente puñeteros, con perdón.

¿Es que no hay forma de acabar con ellos? Pues sí, la hay. Tenemos defensas: nuestro sistema inmunitario, que cuando identifica a una amenaza va y la machaca. Pero claro, nuestras defensas no son perfectas.

Ante todo, el sistema inmunitario tiene que ser selectivo. No puede atacar a todo lo que se menea, sino sólo al enemigo. Un sistema inmunitario que se propase causará problemas. Por ejemplo, si ataca a nuestras propias células provocará enfermedades autoinmunes, algunas de ellas bastante peligrosas. O ¿qué decir de las alergias, cuando sustancias inofensivas como el polen de olivo provocan una respuesta desmesurada? Por eso, el sistema inmunitario ha de estar muy bien ajustado, y debe saber distinguir lo propio de lo ajeno.

El gran problema es que el sistema inmunitario no reacciona automáticamente cuando se enfrenta con algo nuevo. Primero tiene que conocerlo, fabricar anticuerpos para que el cuerpo lo reconozca como enemigo y se defienda… Y eso lleva su tiempo.

Por eso, cuando nos topamos con un virus novedoso, como el causante de la covid-19, en un primer momento estamos indefensos. Si sobrevivimos a su ataque, dispondremos de anticuerpos que lo reconocerán. Así, la próxima vez que ose atacarnos, nuestras defensas le darán la del pulpo. A eso se le llama adquirir inmunidad.

A la larga, en una población habrá suficientes individuos inmunes para romper la cadena de contagios y evitar que la enfermedad se propague; entonces hablamos de inmunidad de grupo o de rebaño. El problema es que el precio para alcanzarla puede ser demasiado alto. Piensen en la mal llamada gripe española de 1918. Cuando dejó de ser un problema grave, habían muerto entre 50 y 100 millones de personas. O pensemos en este mismo año, cuando algunos países, como el Reino Unido, trataron de conseguir inmunidad de rebaño alegremente, buscando no dañar la economía del país. Al final se saturaron sus servicios sanitarios, y tuvieron que comerse la inmunidad de rebaño con papas fritas. 😦

Ahí está el dilema, amigo lector. Con las cuarentenas y medidas higiénicas, podemos evitar una masacre y no saturamos el sistema sanitario, a costa de perjudicar a nuestra economía y nuestras libertades. Y si buscamos inmunidad de rebaño por las bravas, pues habrá muchos muertos, las urgencias de los hospitales colapsarán (con lo cual, morirá mucha más gente de otras enfermedades que podrían haber sido tratadas de disponer de médicos y camas hospitalarias)…

¿Es que no hay nada que pueda ayudarnos a adquirir inmunidad de rebaño sin provocar una catástrofe?

Lo hay. Se trata de las vacunas.

El concepto de vacuna es más simple que el mecanismo de un chupete, pero es una de las ideas más geniales que haya parido la Humanidad. Enfrentemos al sistema inmunitario con un virus desactivado, incapaz de causar enfermedad, para que lo reconozca y fabrique anticuerpos. Así, cuando entren en contacto con el virus de verdad, nuestros linfocitos podrán ponerse en plan Harry el Sucio, y decirle al patógeno: «Alégrame el día». 🙂

Fuente: gfycat.com

Es alucinante ver cómo ha progresado la obtención de vacunas desde los tiempos de Pasteur. Una vacuna puede consistir en virus atenuados, o inactivados, o simplemente cachitos de virus que provoquen la fabricación de anticuerpos. Pero también podemos inyectar ADN o ARNm a la célula para que sea ella la que fabrique algunas proteínas del virus.

Por ejemplo, la proteína S del coronavirus (la que forma esas espinitas tan curiosas y típicas) le sirve para reconocer a nuestras células. De por sí solas son inofensivas, pero en cuanto nuestro sistema inmunitario las detecte fabricará anticuerpos, y estaremos inmunizados (o eso esperamos). Ese ADN o ARNm se puede introducir en la célula de muy diversos modos, incluso recurriendo a otros virus domesticados, que funcionan como vectores de genes. No nos extenderemos aquí en los detalles, para no resultar pesados. En el nº 525 (junio de 2020) de la revista Investigación y Ciencia, el lector interesado hallará información al respecto.

No todos los virus son iguales, insistimos. Algunas vacunas proporcionan inmunidad de por vida, como la del sarampión. Otros virus, como en el caso de las zoonosis (véase la entrada anterior), nos lo ponen más complicado, porque sobreviven en reservorios animales. Allí pueden mutar y dar lugar a cepas diferentes, que sorprenderán a nuestro sistema inmunitario. ¿Un ejemplo? La gripe. Es una batalla constante en la que no podemos bajar la guardia.

En fin, nos guste o no, es lo que hay. Mientras no haya vacunas efectivas contra el coronavirus, las vamos a pasar canutas. Contra un virus nuevo, no hay otra defensa para adquirir inmunidad de rebaño.

En el momento de escribir esto, llevamos meses viviendo en un mundo extraño. Un mundo en el que, para no enfermar o morir, tenemos que encerrarnos. Un mundo en el que los más débiles, los más ancianos, los más pobres, los más desfavorecidos, caen como moscas. Un mundo con la economía paralizada. Un mundo encerrado en sí mismo. Un mundo con miedo. Es el mundo soñado por los antivacunas. Un mundo en el que no merece la pena vivir.

Caramba, esta serie de artículos se está alargando más de lo previsto. Te pones a escribir, a contar cosas, a reflexionar… En fin, a ver si acabamos en el próximo, que dedicaremos a antivacunas y disparates surtidos.